Sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, en CHILD-PUGH clase A / Sorafenib in the treatment of inoperable or metastatic hepatocellular carcinoma, without previous systemic treatment, in CHILD-PUGH class A

INTRODUCCIÓN: Hepatocarcinoma es la neoplasia con la séptima incidencia más frecuente y la cuarta mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-Turcotte-Pugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico, debido a las comorbilidades de fondo, insuficiencia hepática y mayor riesgo de infecciones. TECNOLOGÍA: Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. Ha sido empleado en el tratamiento de neoplasias malignas, incluido hepatocarcinoma. MÉTODOS: Se plantea la pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de Hepatocarcinoma no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, con CHILD-PUGH Clase A, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de sorafenib en comparación con Placebo?". Se tomaron como objetivos de estudio la sobrevida libre de progresión (SLP), sobrevida global (SG) y toxicidad. En base a la pregunta PICO, se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA y TRIP DATABASE. DISCUSIÓN: Hepatocarcinoma es la séptima neoplasia con mayor incidencia y la cuarta con mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-TurcottePugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. La experiencia en el INEN apunta que Sorafenib fue empleado en 03 pacientes durante el año 2019, 20 pacientes en el 2020, 20 pacientes en el 2021 y 03 paciente durante lo que va del año 2022 (Gráfico N°3). Veinte pacientes con CHC recibieron sorafenib durante el año 2021. Todos los pacientes tenían diagnostico CHC irresecablemetastásico, Child Pugh A, durante el año 2021. El 25% eran mujeres, con edad media de 53.5 años (40% eran menores de 40 años). La media de tiempo de tratamiento fue 6.15 meses, similar al obtenido en el estudio SHARP. El 25% recibió entre 11-13 cursos de sorafenib. El 16% continúan sorafenib hasta la fecha. Con respecto a la toxicidad; se reportaron: astenia, dolor abdominal, descamación, anemia, plaquetopenia, mucositis, síndrome mano-pie, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, diarrea y náuseas. La toxicidad grado 3-4 reportada fue: dérmica, anemia e hipertransaminasemia. Un paciente descontinuo terapia por toxicidad dérmica grado 3, cuatro pacientes descontinuaron terapia por descompensación de cirrosis hepática. Un paciente descontinuo terapia por perderse de vista tras pandemia por covid-19. El 80% (16) descontinuó por progresión de enfermedad. CONCLUSIONES: El carcinoma hepatocelular es una de las neoplasias con mayor mortalidad en nuestro país. Las opciones de tratamiento para carcinoma hepatocelular irresecable/metastásico son limitadas o inaccesibles en nuestro país. Evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica internacionales recomiendan el empleo de sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, ECOG 0-2. 02 RS/MA es seguro y eficaz (mejora estadísticamente la SLP y SG) con sorafenib en comparación con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. 02 ECAs reporta que sorafenib es seguro y eficaz en carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. Agencias regulatorias internacionales (FDA. EMA) recomiendan el empleo de sorafenib en la población de interés. La experiencia de terapia en el INEN sugiere que el tratamiento con sorafenib es seguro y eficaz en la población de interés. Ante lo presentado y discutido en reunión de la UFETS, se decide aprobar el empleo de Sorafenib en los pacientes con hepatocarcinoma avanzado/irresecable, con buena condición clínica (ECOG 0-1) y Child-Pugh A.

Inhibidores multiquinasas en el tratamiento de cáncer diferenciado de tiroides refractario a tratamiento con yodo radioactivo / Multikinase inhibitors in the treatment of differentiated thyroid cancer refractory to treatment with radioactive iodine

ANTECEDENTES Solicitud presentada por el Comité Farmacoterapéutico del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, en relación con la evaluación y aprobación de Lenvatinib y Sorafenib, en el tratamiento de cáncer diferenciado de tiroides irresecable o metastásico, refractario a tratamiento con yodo radioactivo. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Pregunta Clínica: En los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides irresecable o metastásico, refractario a tratamiento con yodo radioactivo, ¿es eficaz y seguro el tratamiento con inhibidores multiquinasas? Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) ● Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. Fuentes de información: De acceso libre. Bases de datos: Pubmed, Cochrane. Fecha de búsqueda: La búsqueda sistemática incluyó a todos los estudios publicados sin límite de antigüedad. Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó dos estrategias de búsqueda, sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)28 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: La calidad de la evidencia es alta. La evidencia analizada ha consistido en revisiones sistemáticas tanto con meta análisis y de red, los cuales encabezan la pirámide de calidad de evidencia, así como ECA, GPC y ETS de agencias reconocidas. Los ensayos clínicos muestran que lenvatinib y sorafenib son efectivos para retrasar la progresión de la enfermedad, pero hay una tasa de respuesta más alta con lenvatinib y puede retrasar la progresión por más tiempo. Evaluación económica en la región no se tiene, sin embargo, en Reino Unido se realizó una, en la cual, las estimaciones de rentabilidad son más altas de lo que NICE normalmente considera aceptable. Pero los tratamientos aumentan la duración de la vida y no hay otros tratamientos disponibles para la afección. Además, las estimaciones de rentabilidad no capturan los beneficios de que las personas tengan una respuesta al tratamiento, es decir, una mejora de los síntomas. CONCLUSIONES: El cáncer de tiroides es una enfermedad oncológica de buen pronóstico en la mayoría de los casos. Existe un porcentaje de pacientes que desarrollará una progresión recurrencia o enfermedad metastásica refractaria a yodo radioactivo, siendo esta, de mal pronóstico. El tratamiento sistémico para los pacientes con CDT - RR se basa en inhibidores multiquinasas: Sorafenib y Lenvatinib. Sorafenib y Lenvatinib, han demostrado eficacia sobre placebo respecto a la SLP, sin embargo, también se ha demostrado la presencia de EA que han llevado a reducción de dosis y/o interrupción del tratamiento. Nuestro análisis para evaluar el beneficio neto de ambas tecnologías en base a los ECAs fase 3, demuestra una superioridad de Lenvatinib sobre Sorafenib. Las RS analizadas han demostrado la eficacia de ambos IMK versus placebo y una mayor eficacia de Lenvatinib sobre Sorafenib, a pesar de la mayor cantidad de eventos adversos. No se cuenta con evaluaciones económicas en la región, sin embargo, en la EE realizada por la NICE, se concluyó que a pesar de no ser costo - efectiva, al tratarse de una enfermedad rara, ambas drogas deben ser aprobadas para el manejo de pacientes con CDT - RR. Por lo expuesto, la UFETS en consenso con el Comité de ETS, concluye que Sorafenib y Lenvatinib, son alternativas de terapia en pacientes con CDT - RR con una preferencia de uso para Lenvatinib sobre Sorafenib.

Evaluación del tratamiento del cáncer de riñón metastásico / Evaluation of metastatic kidney cancer treatment

INTRODUCCIÓN: La incidencia de cáncer renal ha ido en aumento, constituyendo en Uruguay el 5to cáncer en frecuencia para los hombres y el 10mo para las mujeres en el período 2009-2013. De los pacientes con cáncer de riñón 20-30% debutan con enfermedad metastásica(2­4), presentando una mediana de supervivencia menor a un año. Entre aquellos con enfermedad localizada 20-50% desarrollan metástasis en la evolución. Previo al advenimiento de las terapias dirigidas el pronóstico de los pacientes con cáncer renal avanzado era muy sombrío, con una supervivencia a 5 años menor a 10%. El cáncer de riñón metastásico se encuentra entre los más resistentes a los tratamientos sistémicos, con muy escasas opciones terapéuticas hasta la introducción de las terapias dirigidas. Los inhibidores de tirosina-quinasa como sunitinib, sorafenib y pazopanib han demostrado en diversos ensayos clínicos efectividad para el tratamiento, con medianas de supervivencia global entre 19,3 y 26,4 meses en pacientes con cáncer renal avanzado. Éstos fármacos son de administración oral y actúan bloqueando receptores del factor de crecimiento endotelial vascular presentando acciones anti-angiogénicas y antiproliferativas. Sunitinib y pazopanib son actualmente los más utilizados en primera línea. OBJETIVOS: Analizar los resultados de los pacientes con cáncer de riñón metastásico tratados con sunitinib, sorafenib o pazopanib en primera línea bajo cobertura del FNR que iniciaron tratamiento entre el 1o enero de 2009 hasta el 30 de junio de 2016. Comparar los resultados de quienes recibieron sunitinib y pazopanib en primera línea en esta población. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio prospectivo de la cohorte de pacientes con cáncer de riñón metastásico que iniciaron tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa en primera línea bajo cobertura del FNR entre el 1o enero de 2009 y el 30 de junio de 2016. El seguimiento finalizó el 30 de mayo de 2017. Se excluyeron los pacientes que no retiraron ninguna dosis del fármaco aprobado. RESULTADOS: Desde el 1o de enero de 2009 al 30 de junio de 2016 se recibieron 625 solicitudes de tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa, siendo autorizadas 545 (87,5%), de las cuales 423 correspondieron a tratamientos de primera línea. Se excluyeron 17 pacientes que nunca retiraron la medicación, de los cuales 14 fallecieron previo al mes de considerada la solicitud. Se analizan los datos correspondientes a los 406 pacientes que iniciaron tratamiento, de los cuales 284 recibieron sunitinib, 114 pazopanib y 8 sorafenib. En cuanto a las características demográficas de los pacientes encontramos que la media de edad fue de 61,6 años (rango 27-85), con predominio del sexo masculino 291 pacientes (71,7 %). En cuanto a la procedencia 219 pacientes (53,9%) eran del interior del país y 187 pacientes (46,1%) de Montevideo. Respecto a la cobertura asistencial en 311 pacientes (76,6%) fue privada. CONCLUSIONES: El análisis comparativo de los pacientes tratados con sunitinib o pazopanib en primera línea mostró que no existe diferencia en la respuesta, supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión entre ambos tratamientos. La frecuencia global de efectos adversos en ambos tratamientos fue similar, sin embargo la frecuencia de efectos adversos hematológicos, cardiovasculares, dermatológicos y endocrinológicos fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Coincidentemente la frecuencia de cambio de fármaco fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Por lo tanto ambos fármacos mostraron similar eficacia y el pazopanib un mejor perfil de seguridad.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hepatocarcinoma / Scientific evaluation report on the available evidence: hepatocarcinoma

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. El cáncer primario del hígado o carcinoma hepatocelular ("HCC" por su sigla en inglés), es una de las principales causas de muerte por cáncer a nivel mundial. La mayoría ocurre en coexistencia con cirrosis, causada por infecciones virales crónicas (Ej. Virus hepatitis C), consumo de alcohol, o hígado graso no alcohólico. Por el contrario, en los pacientes con enfermedad avanzada las alternativas terapéuticas son escasas y se obtienen malos resultados. Pensando en terapia biológica, se ha demostrado activación de la señalización mediada por moléculas pro angiogénicas (Ej. VEGF, por su sigla en inglés). Este informe evalúa sorafenib para pacientes con. carcinoma hepatocelular., Actualmente, estos pacientes no se encuentran con ningún tipo de cobertura financiera. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sorafenib: Es una terapia biológica de molécula pequeña, de administración oral, que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis en un amplio rango de tumores. Inhibe las serino-treonina kinasas RAF1 y BRAF, y asimismo la señalización intracelular vía tirosina kinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron dos ensayos aleatorizados que evaluaron el efecto de usar sorafenib en comparación a no usar en personas con carcinoma hepatocelular no resecable. De acuerdo a esta evidencia el uso de sorafenib, con una mediana de seguimiento los 9 meses, disminuye la mortalidad y probablemente no aumenta el riesgo de efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Dentro de las terapias para el cáncer hepático susceptible de tratamiento con intención curativa el rol de las terapias locales es central (Ej. Cirugía, ablación por radiofrecuencia, trasplante hepático, etc.); han avanzado mucho durante los últimos años, y determinan la única posibilidad de curación para estos pacientes. No existen tratamientos sistémicos adyuvantes. El hepatocarcinoma es tratado mediante procedimientos transarteriales, donde la quimio embolización y embolización son los procedimientos más comunes acorde a la práctica clínica (36% de los tratamientos), trasplante de hígado (19%), luego sigue la ablación percutánea (13%), resección del hígado (7%), sorafenib (1%), acorde a la práctica clínica, la utilización de Sorafenib debe realizarse, cuando ya no se encuentra una alternativa disponible y con los criterios mencionados al comienzo de este informe, es por esto la baja utilización de Sorafenib como intervención. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificó dos ensayo clínico aleatorizado que evaluaban a la comparación de interés. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para el medicamento sorafenib en hepatocarcinoma avanzado, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.